Итак, как уже отметил выше - благодаря приему Рейши я избавился от головных болей. Почему? Японские исследователи выяснили, что тритерпены гриба Рейши блокируют действие фермента, который ренин синтезирует в ангиотензин. Разберемся поподробнее в этих веществах. В помощь себе я всегда беру один хороший портал - humbio.ru
Ренин: генетика и гипертензияРенин является частью ренин-ангиотензиновой системы ( РАС ,RAS), играющей ключевую роль в регуляции кровяного давления, ренальной гемодинамики, водного и электролитического гомеостаза.
Ренин (renin) синтезируется в клетках почек . Ренин может секретироваться 2 путями: 1) конституитивный путь - путем секреции проренина (prorenin), 2) регулируемый путь - путем секреции зрелого ренина (renin).
Ренин (renin) ( ЕС 3.4.23.15 ) катализирует первую ступень в активации ангиотензиногена, расщепляя ангиотензиноген и формируя ангиотензин I.
В 1983 году ( Imai T.,1983 ) была секвенирована полноразмерная кДНК ренина, кодирующая 406 аминокислот, включая сегменты пре- и про-ренина из 20 и 46 аминокислот соответственно. Высокая степень гомологии отмечается в первичной структуре ренина и аспартилпротеиназы.
Ген ренина (gene renin; REN) человека картируется на первой хромосоме в области 1q32 ( Qin H.,1993 ).
По протяженности ген ренина человека составляет около 12 килобаз и содержит 8 экзонов ( Hobart P.M.,1984 ; Miyazaki H.,1984 ; Shine J.,1984 ; Hardman J.A.,1984 ).
Frossard P.M. описал диморфический сайт BglI в первом интроне гена ренина ( Frossard P.M.,1986 ). Впоследствии была выявлена статистически значимая ассоциация между аллелями BglI сайта и эссециальной гипертензией ( Frossard P.M.,1999 ).
В последние годы в гене ренина (REN) человека был выявлен ряд мутаций.
Так, мутация в последнем 10 экзоне в 387 кодоне препроренина кДНК (CGA-TGA; arg-ter) обусловливала синтез ренина, лишенного 20 аминокислот с карбоксильного конца ( Villard E.,1994 ). Данная мутация была выявлена в семье из датской популяции с гиперпроренинемией.
Ренальная тубулярная дисгенезия ассоциировалась в семье из северной Африки с мутацией во втором экзоне гене ренина (145 C-T; R49X) и с мутацией в пятом экзоне (689 G-A; R230K) в семье из Туниса ( Gribouval O.,2005 ).
http://humbio.ru/humbio/car_g/000024cd.htmАнгиотензиноген (ангиотензин I)Ангиотензиноген (ангиотензин I) является частью ренин-ангиотензиновой системы ( РАС ,RAS), играющей ключевую роль в регуляции кровяного давления, ренальной гемодинамики, водного и электролитического гомеостаза. Предшественник физиологически активных пептидов, ангиотензина II и ангиотензина III . Основной субстрат ангиотензин-превращающего фермента .
H-Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-OH MW 1296,5
Ангиотензиноген (молекулярная масса 62-65 кДа) является сывороточным белком альфа-глобулиновой фракции (альфа2-глобулин) синтезируемый в печени [ Goodfriend, ea 1996 , Reilly, ea 1982 ]. При расщеплении ангиотензиногена под действием ренина ( EC 3.4.99.19 ) образуется декапептид Asp-Arg-VaI-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu, названный Анггиотензин I, не имеющий биологической активности и превращающийся в дальнейшем в Анг II [ Goodfriend, ea 1996 , Reilly, ea 1982 , Hollenberg, ea 1998 , Campbell, ea 1987 ]. Образование Анг II из Анг I происходит под действием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) , который удаляет с С-конца молекулы Анг I дипептид гистидил-лейцин [ Елисеева ea 1998 , Erdos, ea 1987 , Perich, ea 1993 , Sakharov, ea 1988 , Yang, ea 1970 , Елисеева ea 1974 ]. Дальнейшее расщепление Анг II под действием ангиотензиназ приводит к образованию Анг III и Анг IV.
http://humbio.ru/humbio/car_g/0003a380.htmРЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС)Регуляция кровяного давления в организме человека осуществляется комплексом сложно взаимодействующих нервных и гуморальных влияний на тонус сосудов и деятельность сердца. Управление прессорными и вазопрессорными реакциями связано с деятельностью бульбарных сосудодвигательных центров, контролируемой гипоталамическими, лимбикоретикулярными структурами и корой мозга, и реализуется через изменение активности парасимпатических и симпатических нервов, регулирующих тонус сосудов, деятельность сердца, почек и эндокринных желез, гормоны которых участвуют в регуляции кровяного давления. Среди гормонов наибольшее значение имеют АКТГ и вазопрессин гипофиза, адреналин и гормоны коры надпочечников, а также гормоны щитовидной и половых желез.
Гуморальное звено регуляции кровяного давления человека представлено ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, активность которой зависит от режима кровоснабжения и функции почек, простагландинами и рядом иных вазоактивных субстратов различного происхождения.
Натриевый баланс организма также подвержен гормональному влиянию через слаженную работу ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, основная физиологическая задача которых заключается в поддержании водно-солевого гомеостаза и обмена натрия на оптимальном уровне как ключевого звена этого процесса, главным образом за счет обеспечения эффективной избирательной реабсорбции натрия в почках.
Ренин-ангиотензиновая система представляет собой систему ферментов и гормонов, регулирующих артериальное давление , электролитный и водный баланс у млекопитающих. См схему. Ангиотензин II (Анг II), один из важнейших компонентов РАС, образуется из белкового предшественника ангиотензиногена в результате последовательного действия нескольких протеолитических ферментов. Классический путь образования Анг II включает реакцию, катализируемую ангиотензин-превращающим ферментом (АПФ) . Однако у млекопитающих существуют альтернативные пути образования Анг II.
Описаны различные Анг-II -генерирующие ферменты ( тонин , калликреин , химаза , катепсин G и др.) и их свойства.
Ангиотензин II представляет собой октапептид который обладает свойствами вазоконстриктора и способствует секреции альдостерона . Он образуется in vivo из белка-предшественника ангиотензиногена , который циркулирует в плазме крови.
Ангиотензины принимают участие в патогенезе гипертоний , заболеваний сосудов , гипертрофии сердца , сердечной недостаточности и поражения почек при диабете [ Goodfriend, ea 1996 , Campbell, ea 1987 ].
Анг II стимулирует разнообразные физиологические ответы, обеспечивая регуляцию артериального давления крови, электролитного и водного баланса; он является наиболее известным и сильнодействующим гипертензивным веществом [ Goodfriend, ea 1996 , Reilly, ea 1982 , Hollenberg, ea 1998 , Campbell, ea 1987 ].
Ренин, ангиотензиноген, Анг I, АПФ и Анг II образуют ренин- ангиотензиновую систему (РАС) крови и тканей.
В настоящее время признано существование двух, функционирующих независимо друг от друга систем РАС:
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) циркуляторная
РАС тканевая (местная) [ Campbell, ea 1987 , Unger, ea 1990 , Dzau, ea 1984 , Kifor, ea 1987 , 14 , 15 , 16 ].
Ренин-ангиотензиновая система наиболее активна при тяжелой острой сердечной недостаточности , в меньшей степени - при хронической компенсированной сердечной недостаточности .
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов и ингибиторы АПФ препятствуют эффектам активации ренин-ангиотензиновой системы.
Ренин-ангиотензиновая система: активация и отеки
При дефиците натрия в организме и уменьшении кровоснабжения почек в кровь выделяется образующийся в юкстагломерулярном аппарате ренин. Являясь протеиназой ренин действует на альфа-2 глобулин крови (гипертензиноген), отщепляя декапептид - ангиотензин I. Под влиянием пептидазы от молекулы физиологически неактивного ангиотензина I отщепляются две аминокислоты (гистидин и лейцин) и формируется октапептид - ангиотензин II. Большая часть этих превращений происходит во время прохода крови через легкие. Ангиотензин быстро разрушается ангиотензиназами путем отщепления аминокислот со стороны N-конца молекулы пептида. Время полураспада ангиотензина составляет 1-2 минуты. Ангиотензиназы обнаружены во многих тканях, однако наибольшее количество содердится в эритроцитах. Кроме того существует механизм захвата ангиотензина органными сосудами.
http://humbio.ru/humbio/apfconv/00009301.htmAT II (Ангиотензин II гипертензин)Ангиотензин II
H-Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-OH MW 1046,2
Физиологически активный пептид прогипертекзивного действия; обладает значительным спектром фармакологической активности.
Гормон, образующийся в крови человека. В составе ренин-ангиотензиновой системы регулирует артериальное давление и водно-солевой обмен. Этот гормон вызывает сужение выносящих артериол и, как следствие, снижение гидростатического и повышение онкотического давления в перитубулярных капиллярах; оба эти эффекта приводят к увеличению реабсорбции воды и натрия.
Ангиотензин II (angiotensin II) - октапептидный гормон, образующийся при гидролизе ангиотензина I под воздействием ангиотензин превращающего фермента.
Ангиотензин II постороен из 359 аминокислот, содержащий область (45-302 аа), именуемую 7 трансмембрнный домен (7tm; 7 transmembrane receptor; rhodopsin family).
Ангиотензин II - потенциальный вазопрессор и альдостерон стимулирующий пептид, контролирующий кровяное давление и водно-электролитный баланс.
Ангиотензин II, специфически связываясь с ангиотензиновым рецептором, локализованным на васкулярных гладких мышцах и адренальных железах, вызывает сужение кровеносных сосудов, а также увеличивает задержку натрия прямыми и непрямыми механизмами.
Ангиотензиновый рецептор представляет собой связывающий белок с молекулярной массой 66000 ( Elton T.S.,1988 ).
http://humbio.ru/humbio/peptides/000264bd.htmИнгибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ): Общие сведенияВ настоящее время ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента считаются средством "номер один" для лечения гипертонии и сердечно-сосудистой недостаточности [ Todd ea 1986 , Мареев ea 1994 ]. Они эффективны также и при целом ряде других заболеваний сердечно-сосудистой системы (таких как инфаркт миокарда , ишемия [ Pitt ea 16Pi ], атеросклероз [ Fennessy ea 1996 ]), а также считаются незаменимым лекарством для лечения нефропатии (в особенности при диабете) [ Maschio ea 18Ma , Decotret ea 1998 ].
Ангиотензин-превращающий фермент ( АПФ ) - дипептидил карбоксипептидаза , которая удаляет С-концевой дипептид His-Leu, трансформируя ангиотензин 1 в ангиотензин II . АПФ может участвовать в метаболизме ряда других физиологически активных пептидов: брадикинина , вещества P , энкефалинов , однако является, по-видимому, единственным ферментом, превращающим ангиотензин 1 в активную форму. Открываются все новые стороны патофизиологической значимости АПФ: гипертензии различного генеза ( реноваскулярная , эссенциальная , наследственно обусловленная ); почечная патология , включая гипертрофию юкстагломерулярных клеток почек ; атеросклероз , сопряженный с функцией эндотелия кровеносных сосудов; ишемическое повреждение сердца , его гипертрофия и возникновение постишемических аритмий ; когнитивная сфера организма и проблема "качества жизни". Во всех этих случаях генерализованная или "местная", тканевая, активация АПФ может иметь как позитивное (нормализующее), так и негативное (патогенетическое) значение.
АПФ принадлежит к классу металлопротеиназ и ингибируется ЭДТА , 0-фенантролином и не ингибируется диизопропилфторфосфатом (ДИФФ) и бета- меркаптоэтиламином [ Yang, ea 1970 , Кост ea 1997 ]. В медицинской практике и в научных исследованиях в качестве ингибитора АПФ широко используется каптоприл (D-3-меркапто-2-метилпропаноил-L-пролин, SQ 14225) - конкурентный ингибитор АПФ с Ki = 1,3 х10-9 М [ Елисеева ea 1998 , Corvol, ea 1995 , Antonaccio, ea 1981 ].
Большая значимость АПФ привела к созданию многих специфических ингибиторов этого фермента, активно используемых в терапии перечисленных состояний. Такая работа по поиску и испытанию новых групп ингибиторов АПФ постоянно продолжается. Первый из созданных для клиники препаратов был получен в результате стратегии химического дизайна ( каптоприл ), синтезированный Cushman и соавторами, и до сих пор присутствующий на фармакологическом рынке. Среди разрешенных к клиническому применению ингибиторов АПФ можно перечислить:
Каптоприл ( Captopril , SQ 14,225 )
* Зофеноприл ( Zofenopril , SQ 26,991 )
* Фозиноприл ( Fosinopril , SQ 28,555 )
* Эналаприл ( Enalapril , MK-421 )
Лизиноприл ( Lisinopril , МК-521 )
* Рамиприл ( Ramipril , Hoe-498 )
Выделенные звeздочкой соединения являются проформой, которая при гидролизе в организме реализуется в активный ингибитор АПФ.
В последние годы развивается идеология тканеспецифической локализации и функции АПФ, в соответствии с которой ведется поиск новых ингибиторов фермента. Полные "наборы" компонентов ренин-ангиотензиновой системы и экспрессия их генов выявлены в стенке кровеносных сосудов , почках , сердце , репродуктивных органах , мозге . Считается, что пролонгированное антигипертензивное действие ингибиторов зависит от способности препарата связываться с АПФ, локализованным в сосудистой стенке, а также способности проходить через гемато-энцефалический барьер ( центральная регуляция АД ). Исследование терапевтической эффективности ингибиторов АПФ показало, что торможение образования ангиотензина II в миокарде предупреждает его гипертрофию, постишемические аритмии, а также снижает нарушение функций сердца, возникающее при инфаркте миокарда . Открытой для последующих работ остается изучение роли АПФ и его ингибиторов при патологии центральной нервной системы и легочных заболеваниях . Последнее определяется тем, что АПФ, кроме ангиотензина, гидролизует брадикинин, тахикинины и вещество Р.
В гидролизе большого числа наиболее значимых пептидов, помимо АПФ, участвует также нейтральная эндопептидаза ( NEP 24.11 ). Предпринимаются попытки синтеза "общих" ингибиторов для этих двух ферментов ( Foumie-Zaluski M. et
., 1994 ). Cм. обзоры: Unger T. et
., 1994 , Campbell D. et
., 1994 , Cushman D. et
., 1989 , Drazen J. & Shore S., 1993 , Greenwald L. & Becker R., 1994 , Leonetti G. & Cuspidi C., 1995 , Lohn E. et
., 1994 , Vanhoutle P. et
., 1993 .
http://humbio.ru/humbio/peptides/000...m#000264bd.htm
