АнтиВСД.ру - Вегето-сосудистая дистония, возникновение и симптомы, лечение и профилактика, остеохондроз

Наткнулся на очень интересную статью решил поделиться вдруг кому пригодится !

Проблематика проведения общей анестезии на фоне приема  психофармакотерапии                               
                                                                 (Часть I)
                                                               Быков Ю. В.1, Беккер Р. А.2
 

1 — ГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава России. 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310.

2 — Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве. 8410501, Израиль, Беер- Шева.

Ключевые слова: анестетики, миорелаксанты, антидепрессанты, нормотимики, противосудорожные препараты, препараты лития, анестезиологическое пособие
Резюме: На фоне значительного роста частоты встречаемости психических заболеваний в последние десятилетия, повышения популярности психофармакологических препаратов (в особенности антидепрессантов) как в психиатрической практике, так и в общей медицине, анестезиологам значительно чаще приходится сталкиваться с пациентами, принимающими те или иные психотропные препараты. В силу этого, особую актуальность приобретают вопросы взаимодействия психотропных препаратов с компонентами анестезиологического пособия (анестетиками, миорелаксантами, компонентами предоперационной премедикации и постоперационной анальгезии), вопросы обеспечения безопасности анестезии на фоне приема психотропных препаратов, уместности и своевременности отмены психотропных препаратов, профилактики синдрома отмены или рецидива психического заболевания при отмене, и др. В первой части данной статьи мы подробно рассматриваем эти вопросы в приложении к двум важнейшим группам психотропных препаратов - антидепрессантам и нормотимикам.
Введение
(Обоснование актуальности)
Необходимость в написании данного обзора обусловлена двумя серьезными причинами. Во-первых, с начала ХХ века распространенность психических заболеваний в большинстве стран имеет выраженную тенденцию к росту [Kaye AD, 2006]. Происходит это на фоне обострения экономической конкуренции, увеличения численности населения и усиления проблемы перенаселенности больших городов, ухудшения экологической обстановки, относительного снижения количества рабочих мест по сравнению с количеством молодых людей, вступающих в период активной трудовой деятельности, ускорения ритма жизни, повышения уровня социальных требований и связанных с этим стрессов, старения населения (увеличения доли пожилых), а также падения морально-этических ценностей, секуляризации и снижения роли религии в ряде обществ [Math SB et , 2007]. В связи с этим, частота контакта анестезиологов с данным контингентом пациентов существенно возросла [Attri JP et , 2012]. Во-вторых, пациенты психиатрического профиля, в свою очередь, изначально имеют повышенный риск, как для собственно анестезиологического пособия, так и для развития послеоперационных осложнений. Связано это и с нарушениями нормальной физиологической реакции на стресс и в частности активности оси “гипоталамус-гипофиз-надпочечники” (ГГН-оси) при многих психических заболеваниях, и с достаточно сложными фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимоотношениями между анестетиками, анальгетиками, миорелаксантами и психофармакотерапией (ПФТ) [Huyse FJ et , 2007; Attri JP et , 2012]. Также следует знать, что многие психические заболевания часто бывают коморбидны с такими эндокринными заболеваниями, как ожирение, сахарный диабет II типа, дислипидемия, и с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца. А на фоне предсуществующих нарушений в работе иммунной, эндокринной и сердечно-сосудистой систем у пациентов психиатрического профиля очень высок риск развития побочных реакций во время анестезии. Этот риск еще более повышается вследствие взаимодействия анестетиков, анальгетиков, миорелаксантов и других анестезиологических препаратов с компонентами ПФТ. Возможные осложнения включают в себя, но не ограничиваются аритмиями, гипотензией, замедленным пробуждением после анестезии, гиперпирексией, посленаркозной акатизией [Беккер РА, Быков ЮВ, 2016], спутанностью, дезориентацией, послеоперационной непроходимостью кишечника и др. [Attri JP et , 2012]. Кроме того, многие пациенты с психическими заболеваниями имеют извращенную реакцию на боль. Так, у больных с шизофренией и шизофреноподобными психозами болевой порог нередко бывает повышенным [Davis JM et , 1999]. Аналогичное повышение болевого порога наблюдается и при синдроме деперсонализации-дереализации; напротив, для депрессивных и тревожных состояний характерно снижение болевого порога (повышенная болевая чувствительность) [Нуллер ЮЛ, Михайленко ИН, 1988].
Научных публикаций, которые касались бы этих вопросов, на сегодняшний день существует достаточно мало [Huyse FJ et , 2007; Attri JP et , 2012]. Как показал проведенный нами в ходе подготовки этого обзора анализ литературы, на русском языке подобных публикаций нет вообще. Между тем, знание фармакологических профилей различных компонентов ПФТ и их возможных побочных эффектов, а также знание особенностей их взаимодействия с анестетиками, анальгетиками, миорелаксантами и другими анестезиологическими препаратами имеет крайне важное значение для обеспечения безопасности как плановых, так и экстренных анестезий у подобных пациентов [Dawson J, Karalliedde L, 1998; Huyse FJ et , 2007]. Основные группы препаратов для ПФТ, представляющие наибольший интерес для анестезиолога - это антидепрессанты (АД), нормотимики (НТ), антипсихотики (АП) – среди которых выделяют типичные (ТАП) и атипичные (ААП), анксиолитики (АЛ) и психостимуляторы (ПС) [Desan PH, Powsner S, 2004]. Считается, что пациенты, получающие литий, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) или трициклические антидепрессанты (ТЦА), изначально имеют высокий анестезиологический риск, поскольку при отмене этих препаратов перед анестезией они имеют высокий риск развития синдрома отмены и ухудшения психического состояния (а назначение ИМАО или ТЦА само по себе указывает на изначальную тяжесть психического состояния - при легких депрессиях эти препараты не используют; соответственно, при их отмене риск ухудшения велик). А при проведении анестезии на фоне этих препаратов такие пациенты имеют повышенный риск нежелательных межлекарственных взаимодействий. Именно поэтому пациенты психиатрического профиля, получающие данные препараты, автоматически расцениваются как имеющие III степень анестезиологического риска согласно градации ASA - American Society of Anesthesiologists (Американское общество анестезиологов), независимо от наличия прочих факторов риска [Practice Advisory for Pre-anesthesia Evaluation, 2003]. Компенсированные же психические пациенты, которые, например, лечатся от сравнительно легких психических патологий с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), расцениваются как имеющие II степень риска, в отсутствие прочих факторов риска [Hemmings HC, Hopkins PM. 2006]. Нежелательное взаимодействие ПФТ с анестетиками может проявляться, например, в негативном влиянии на гемодинамическую стабильность больного в ходе анестезии (колебания артериального давления, нарушения сердечной проводимости) и во влиянии на функцию ЦНС в послеоперационном периоде (например, в повышении риска возникновения посленаркозной акатизии или послеоперационных делириев, возбуждения, спутанности или наоборот чрезмерной седации и замедленном выходе из наркоза) [Huyse FJ et , 2007].
Для того, чтобы избежать этих негативных эффектов, анестезиолог должен хорошо разбираться в фармакокинетике и фармакодинамике основных компонентов ПФТ, в особенностях их межлекарственных взаимодействий, а также хорошо представлять себе спектр возможных их побочных эффектов и осложнений [Huyse FJ et , 2007]. Ниже мы рассмотрим основные классы препаратов для ПФТ и их возможные взаимодействия с препаратами, применяемыми в анестезиологии.
Антидепрессанты
Основными психофармакологическими агентами для лечения депрессивных и тревожных расстройств являются АД. Их подразделяют на следующие основные группы: ТЦА, СИОЗС, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), ИМАО и атипичные антидепрессанты (АА) [Desan PH, Powsner S, 2004].
Синдром отмены антидепрессантов. Для анестезиолога важно знать, что прекращение приема АД сопряжено с риском развития синдрома отмены. Этот синдром встречается у 20% пациентов, принимающих АД [Warner CH et , 2006]. Риск его развития выше у пациентов, принимающих средние, высокие или очень высокие дозы АД, по сравнению с пациентами, принимающими малые или минимальные дозы, и выше у пациентов, принимающих АД длительное время (многие месяцы и годы) по сравнению с пациентами, недавно (в пределах нескольких дней или недель) начавшими терапию, выше у пациентов, которым АД понижали и отменяли быстро (одномоментно или в течение нескольких дней), по сравнению с пациентами, у которых отмена АД проводилась плавно и постепенно в течение нескольких недель или месяцев перед плановой операцией.
Риск развития синдрома отмены АД также зависит от конкретного АД, от особенностей его фармакодинамики и фармакокинетики, в частности от широты его рецепторного профиля и многообразия механизмов нейрохимического действия. Так, полирецепторные АД типа ТЦА или СИОЗСИН в целом, как класс, имеют больший риск развития синдрома отмены АД, чем АД со сравнительно узконаправленным действием, типа СИОЗС. Этот риск зависит также от периода полувыведения препарата. А именно, чем короче T1/2, тем больше риск развития синдрома отмены. Поэтому, например, в пределах одного класса АД пароксетин вызывает более выраженный синдром отмены АД, чем флуоксетин, а венлафаксин - более выраженный, чем дулоксетин. Синдром отмены АД чаще протекает тяжело у больных с исходно тяжелой психической патологией, а также у больных с выраженными тревожно-мнительными и ипохондрическими чертами характера и со склонностью к фиксации на побочных эффектах терапии и на симптомах синдрома отмены АД.
Таким образом, факторами риска развития выраженного синдрома отмены являются:
высокая исходная доза АД;
длительная предшествующая терапия АД;
быстрое снижение или одномоментная отмена АД;
применение АД с широким рецепторным профилем или несколькими механизмами нейрохимического действия;
короткий Т1/2 применяемого АД и/или его способность тормозить свой собственный метаболизм (как у пароксетина), что приводит к очень быстрому (быстрее экспоненциального) его выведению по мере снижения его концентрации и степени торможения ферментов P450 печени;
исходная большая тяжесть психической патологии;
наличие у больного тревожно-мнительных, ипохондрических черт, склонности к фиксации на побочных эффектах терапии и проявлениях синдрома отмены АД [Быков ЮВ с соавт, 2013].
Синдром отмены АД проявляется по-разному у разных классов АД, но может включать в себя, например, такие симптомы, как головокружение, головная боль, тошнота, диарея, потливость, сонливость и вялость или наоборот возбуждение, вегетативные колебания (неустойчивость артериального давления, тахи- или брадикардия и др.), аффективные нарушения (тревожность, раздражительность, проявление деперсонализации/дереализации на фоне отмены, рецидив исходной психической патологии, например депрессии), нарушения сна и др. При резкой отмене СИОЗС и СИОЗСИН описан интересный специфический симптом, который трудно описать словами и который больные часто называют “разрядами тока в голове или по телу”. В англоязычной литературе этот симптом обычно называют brain zaps (“в голове”) или somatic zaps (“по телу”). Проявления синдрома отмены АД могут начаться внезапно или постепенно в течение нескольких дней или на следующий день после отмены АД (обычно тем раньше, чем короче T1/2 принимаемого препарата; порой легкие проявления синдрома отмены АД отмечаются уже через несколько часов после однократного пропуска дозы короткодействующего, непролонгированного венлафаксина или пароксетина), и могут длиться до 3-4-х недель после отмены, но обычно не более 2-х недель [Howland RH, 2010; Hines RL, Marschall KE, 2010]. Ряд авторов рекомендуют безусловно отменять все АД как минимум за 3 дня до запланированной операции [Howland RH, 2010]. Ввиду особенностей фармакокинетики АД и влияния на моноаминергическую передачу долгосрочных адаптационных процессов, происходящих как при приеме АД, так и при прекращении их приема, этот период, безусловно, слишком короток как для полного прекращения прямых фармакологических эффектов АД, так и, тем более, для полного исчезновения проявлений синдрома отмены АД. Поэтому другие авторы считают, что такая предоперационная отмена АД не всегда нужна и во многих случаях нерациональна, и что отмена АД за 1-3 дня до операции либо не снижает, либо незначительно снижает риск анестезии и нежелательных взаимодействий с ней, а отмена АД за более длительный срок до операции повышает риск рецидива психического заболевания или развития синдрома отмены АД. В качестве компенсации повышенного риска анестезии на фоне продолжения применения АД они рекомендуют более тщательный мониторинг жизненно важных параметров во время операции [Hansen D, 1990]. Этими же авторами предлагается всегда взвешивать и сопоставлять в каждом отдельном случае риск ухудшения психического состояния и рецидива исходной психической патологии или развития выраженного синдрома отмены АД при предоперационной отмене АД, с увеличением риска при проведении анестезии на фоне продолжения приема АД. Они также советуют из ингаляционных анестетиков отдавать предпочтение изофлурану или энфлурану, исключить применение миорелаксанта панкурониума, и указывают, что для безопасной премедикации на фоне приема АД могут быть использованы бензодиазепиновые АЛ, так как они имеют наименьший среди всех препаратов для премедикации риск нежелательных лекарственных взаимодействий с АД [Hansen D, 1990].
Трициклические антидепрессанты (ТЦА)
До появления СИОЗС, ТЦА являлись наиболее часто используемыми АД для лечения депрессивных состояний [Быков ЮВ с соавт, 2013]. К препаратам этой группы относятся, в частности, амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, дезипрамин, нортриптилин, доксепин и др. Препаратами группы ТЦА лечат не только депрессивные нарушения, но и ряд хронических болевых синдромов, тревожные расстройства, энурез, синдром раздраженного кишечника, их используют для профилактики приступов мигрени. А для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) из этой группы назначают только кломипрамин [Э. Морган, 2000]. АД этой группы обладают мультимодальным механизмом действия. Они не только препятствуют обратному захвату норадреналина и серотонина в синапсе, но и блокируют различные типы нейромедиаторных рецепторов, в частности H1 гистаминовые, м-холинергические, a1 адренергические, ряд подтипов серотониновых рецепторов (например, 5-HT2A/C, 5-HT7), в связи с чем они оказывают выраженное влияние на серотонинергическую, м-холинергическую, гистаминергическую и дренергическую активность как в ЦНС, так и на периферии [Butler SG, Meegan MJ, 2008].
Краткая фармакокинетика и фармакодинамика. АД этой группы представлены как инъекционными (в России доступны в инъекционной форме амитриптилин, кломипрамин, имипрамин), так и пероральными формами. ТЦА хорошо всасываются из ЖКТ, однако достаточно сильно метаболизируются при первом прохождении через печень [Touw DT, 1997]. Период полувыведения АД этой группы варьирует от 12-24 часов до 3-х суток [Huyse FJ et , 2007]. Это позволяет принимать эти препараты один раз в сутки (обычно всю дозу на ночь), что является общепринятой практикой на Западе. В России, тем не менее, ТЦА чаще назначают 2-3 раза в сутки.
Основные побочные эффекты. Наиболее часто побочные эффекты ТЦА возникают из-за их антихолинергических эффектов, связанных с блокадой м-холинорецепторов. Так, с этим их свойством связана их способность вызывать запоры, тахикардию, парез аккомодации глаз, мидриаз, повышение внутриглазного давления, сухость во рту, задержку мочеиспускания, замедление эвакуации содержимого желудка, повышение вероятности рефлюкса и, в некоторых случаях, делириозные состояния (в т.ч. повышение вероятности послеоперационного или посленаркозного делирия), нарушения памяти и когнитивных функций, паралитическую непроходимость кишечника, гастропарез [Glassman et AH, 1993; Э. Морган, 2000]. Другая часть побочных эффектов ТЦА связана с их a1 адреноблокирующей активностью - ортостатическая гипотензия, тахикардия, коллаптоидные состояния. Сильная H1 гистаминоблокирующая активность ТЦА вызывает нежелательную седацию, сонливость, вялость, адинамию, усиление седативного эффекта других препаратов, замедление пробуждения после анестезии. Кроме того, ТЦА влияют на потенциал-зависимые натриевые каналы клеточных мембран и истощают запасы моноаминов в миокарде. Это приводит к тому, что они оказывают на сердце хинидиноподобное действие, вызывая тахикардию, аритмию, уплощение или инверсию зубца «T», увеличению длительности интервалов «PQ», «QRS» и «QT» [Э. Морган, 2000; Morgan GE, 2008; Hines RL, Marschall KE, 2010]. Практически все ТЦА, особенно кломипрамин, снижают судорожный порог [Быков ЮВ с соавт, 2013]. Это может спровоцировать развитие судорожного синдрома [Huyse FJ et , 2007].
Нюансы отмены перед анестезиологическим пособием.Обычно прием ТЦА перед возможным анестезиологическим пособием не прекращают [Б. Дж. Поллард, 2006], однако некоторые литературные источники рекомендуют прекращение ТЦА у пациентов с сопутствующими системными заболеваниями [Huyse FJ et , 2007]. Если по каким-то причинам принято решение отменить ТЦА перед анестезиологическим пособием, то анестезиологу необходимо помнить два важных момента:
При отмене ТЦА возможно развитие синдрома отмены ТЦА (нарушения в работе ЖКТ, нарушения сна, возбуждение и т.д.) [Huyse FJ et , 2007]. Эти симптомы появляются в течение первых 2-х дней после прекращения приема ТЦА и проявляются около 2-х недель [Huyse FJ et , 2007];
Показано, что частота рецидивов депрессивных и тревожных расстройств у пациентов, которые прекратили пить ТЦА, возрастает в 2-4 раза, по сравнению с теми, кто продолжает прием этой группы АД [Kocsis JH et , 1996].
Нюансы при проведении анестезиологического пособия. ТЦА могут неблагоприятно взаимодействовать с прямыми и непрямыми симпатомиметиками, а также с препаратами и воздействиями, вызывающими симпатическую стимуляцию, в том числе с хирургическим воздействием как таковым [Attri JP et , 2012]. Дело в том, что длительный прием ТЦА вызывает истощение запасов моноаминов в миокарде. В связи с этим увеличивается риск парадоксальной гипотензии и депрессии кровообращения на фоне применения симпатомиметиков (так как на фоне а1 блокады, вызванной ТЦА, несбалансированная b-адренергическая стимуляция приводит к снижению артериального давления и расширению сосудов), а также риск развития тахикардии, сердечных аритмий, артериальной гипертензии на фоне анестезии и хирургического вмешательства и/или применения симпатомиметиков [Scher SS, Anwar M, 1999; Kaye AD, 2006; Attri JP, 2012; Desan PH, Powsner S, 2004; Folk JW et , 2000; Бунятян АА, 1997]. Поэтому на фоне приема ТЦА рекомендуется избегать применения прямых и непрямых симпатомиметиков, в частности, панкурония, кетамина и растворов местных анестетиков, содержащих адреналин, а также выбирать наименее травматичные способы и пути операционного вмешательства и предпринимать меры для коррекции гиповолемии, чтобы уменьшить ответ симпатоадреналовой системы на операционную травму и кровопотерю [Э. Морган, 2000; Kaye AD, 2006; Attri JP, 2012; Б. Дж. Поллард, 2006]. Считается, что из ингаляционных анестетиков следует избегать назначения энфлурана [Sprague DH, Wolf S, 1982]. Помимо риска артериальной гипертензии, есть сообщения о некупируемой злокачественной гипотензии (вероятно, вследствие a1 адреноблокады) во время анестезии на фоне приема ТЦА [Bovill JG, 1997]. Если такая ситуация произошла во время оказания анестезиологического пособия, то при артериальной гипотензии показаны низкие дозы вазопрессоров именно прямого действия, например, введение норадреналина (к вазопрессорам непрямого действия прибегать не следует) [Takakura K et , 2006; Э. Морган, 2000; Attri JP et , 2012].
При назначении больному ТЦА нужно быть особенно внимательным при введении в премедикацию таких препаратов, как атропин, скополамин, дифенгидрамин (димедрол), с учетом взаимного потенцирования антихолинергических эффектов ТЦА и препаратов, также обладающих антихолинергическими эффектами [Быков ЮВ с соавт, 2013]. Есть данные, что ТЦА потенцируют действие м-холиноблокаторов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (атропин, скополамин, дифенгидрамин), что повышает риск возникновения спутанности сознания и делирия в послеоперационном периоде [Э. Морган, 2000]. Это также может приводить к замедлению восстановления сознания после анестезии [Attri JP et , 2012; Desan PH, Powsner S, 2004; Б. Дж. Поллард, 2006]. С другой стороны, показано, что нет никаких доказательств, позволяющих полагать, что ТЦА клинически значимо потенцируют кардиотропное действие м-холинолитиков (атропина, скополамина) [Hansen D, 1994].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
СИОЗС являются на сегодняшний день наиболее популярным классом АД, в связи с их хорошей переносимостью, широким спектром активности (они эффективны не только и не столько при тяжелых меланхолических депрессиях, при которых эффективны ТЦА, сколько при легких и умеренных депрессиях, которых по статистике больше, а также при атипичных депрессиях, тревожных состояниях, ОКР, синдроме деперсонализации-дереализации). На сегодняшний день СИОЗС являются препаратами первой линии терапии в лечении депрессий легкой и умеренной степени тяжести, а также тревожных состояний, ОКР, синдрома деперсонализации-дереализации. Используются они и за пределами психиатрии, например, при профилактике приступов мигрени или при лечении синдрома преждевременной эякуляции [Быков ЮВ с соавт, 2013]. К этой группе относят флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам и флувоксамин. Родоначальником этой группы препаратов был ныне снятый с производства из-за вызываемого им редкого неврологического осложнения (медикаментозно индуцированного синдрома Гийена-Барре) АД зимелидин, однако первым коммерчески успешным СИОЗС был флуоксетин. СИОЗС блокируют обратный захват серотонина в пресинаптических мембранах, и оказывают относительно небольшое влияние на адренергические, холинергические, гистаминергические и другие нейрохимические системы.
Краткая фармакокинетика и фармакодинамика. Все СИОЗС метаболизируются системой смешанных оксидаз печени (P450 цитохромы), и имеют различный период полувыведения [Huyse FJ et , 2007]. Так, у флувоксамина T1/2 от 17 до 23 часов, у пароксетина - 24 часа, у сертралина - 26 часов, у циталопрама и эсциталопрама - около 36 часов, у флуоксетина - от 2-3 до 7 дней, а у его главного активного метаболита норфлуоксетина (N-дезметилфлуоксетина) - 14 дней. От длительности периода полувыведения препарата зависит вероятность возникновения синдрома отмены СИОЗС при его резкой отмене: максимальна она у флувоксамина и пароксетина, минимальна - у флуоксетина, эсциталопрам, циталопрам и сертралин по этому параметру находятся посередине. Для практикующего анестезиолога важно также знать, что некоторые из СИОЗС являются сильными ингибиторами цитохромов P450 печени, причем разные препараты этой группы преимущественно блокируют разные изоферменты P450. Так, флувоксамин в наибольшей степени ингибирует CYP450 1A2, но также является клинически значимым ингибитором CYP450 3A4, CYP450 2C9, CYP450 2C19. Флуоксетин является мощным ингибитором CYP450 2D6, однако может давать также клинически значимое ингибирование CYP450 3A4. Пароксетин является сильным ингибитором CYP450 2D6, в том числе ингибирует свой собственный метаболизм через этот фермент (что приводит к тому, что при повышении дозы его концентрация растет нелинейно, а при резкой отмене его концентрация падает быстрее, чем предсказывается простой линейной фармакокинетической моделью, и среди всех СИОЗС он дает наиболее выраженный синдром отмены, несмотря на то, что у флувоксамина T1/2 формально немного меньше). Сертралин, циталопрам и эсциталопрам (особенно два последних) мало изменяют активность печеночных ферментов.
Способность некоторых СИОЗС сильно ингибировать ферменты P450 печени может приводить к повышению концентрации в плазме многих лекарств [Stevens JC, 1993; Touw DJ, 1997], и к нежелательным фармакокинетическим взаимодействиям с рядом анестезиологических и других препаратов, например, с некоторыми антиаритмическими препаратами [Huyse FJ et , 2006; Morgan GE, 2008; Hines RL, Marschall KE, 2010], теофиллином, фенитоином, карбамазепином, бензодиазепинами, барбитуратами и др. [Kaye AD, 2006; Hines RL, Marschall KE, 2010]. Кроме того, важно знать, что все СИОЗС сильно связываются с белками плазмы, и они могут вытеснять из связи с белками такие важные и имеющие узкий терапевтический диапазон (потенциально высокотоксичные) препараты, как, например, варфарин, дигоксин, что может приводить к проявлению их токсичности.
Основные побочные эффекты. Известно, что СИОЗС в целом хорошо переносятся и имеют мало побочных эффектов [Быков ЮВ с соавт, 2013]. Однако некоторые из их побочных эффектов имеют большое значение в анестезиологической и хирургической практике. В частности, СИОЗС способны увеличивать кровоточивость и риск кровотечений (как интра- и послеоперационных, так и, например, кровотечений из стрессовых язв ЖКТ) [Huyse FJ et , 2007]. Другим важным для анестезиологической практики побочным эффектом СИОЗС является их способность повышать секрецию вазопрессина и иногда вызывать синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и гипонатриемию [Noohi S et , 2016]. Поскольку в послеоперационном периоде и без того нередко имеется склонность к этому синдрому, такая особенность СИОЗС в некоторых случаях может быть опасной. Циталопрам и эсциталопрам в повышенных дозах способны блокировать натриевые каналы сердца и вызывать укорочение интервала QT, что может повысить риск сердечных аритмий, особенно при сочетании с такими аритмогенными препаратами, как дроперидол [Pacher P, Kecskemeti V, 2004]. Пароксетин обладает клинически значимым м-холинолитическим действием и способен усиливать послеоперационные запоры [Marks DM et , 2008], повышать вероятность развития послеоперационного делирия или спутанности сознания [Stanford BJ, Stanford SC, 1999]. Другие неприятные побочные эффекты СИОЗС обычно встречаются только в начале терапии, и потому имеют меньшее значение для анестезиологической практики. Но и с ними анестезиолог может столкнуться, если лечение СИОЗС начато незадолго до вмешательства. К таким ранним побочным эффектам относятся, например, головная боль, возбуждение, бессонница, акатизия, тошнота и рвота, поносы, повышение суицидального риска [Э. Морган, 2000].
Нюансы отмены перед анестезиологическим пособием. Взаимодействие СИОЗС с анестетиками на сегодняшний день изучено недостаточно хорошо [Э. Морган, 2000]. Считается, что СИОЗС следует продолжать на протяжении всего периода анестезиологического обеспечения и в раннем послеоперационном периоде, с целью профилактики синдрома отмены СИОЗС [Б. Дж. Поллард, 2006; Chui PT, 1998].
Нюансы при проведении анестезиологического пособия. Наркотические анальгетики, такие как меперидин, фентанил, трамадол, пентазоцин могут иметь серьезные взаимодействия с СИОЗС, в результате которых может развиться так называемый «серотониновый синдром» [Hines RL, Marschall KE, 2010; Choudhury M et , 2011]. Серотониновый синдром является потенциально опасным для жизни состоянием. Он возникает в результате резкого повышения содержания серотонина в синапсах головного и спинного мозга, приводящего к гиперстимуляции серотониновых рецепторов, причем наибольшее значение в патогенезе этого синдрома имеет гиперстимуляция 5-HT2A/C и 5-HT3 подтипов серотониновых рецепторов [Attri JP et , 2012]. Клинические признаки этого синдрома: дезориентация, психомоторное возбуждение, нестабильность вегетативной нервной системы (гипертермия, тахикардия, артериальная гипо- и гипертензия, диарея), острая почечная недостаточность, аритмии, кома и летальный исход. Поэтому на фоне приема СИОЗС не рекомендуется использовать меперидин, трамадол, пентазоцин и декстрометорфан в качестве анальгетиков при проведении анестезиологического пособия. С осторожностью может быть использован фентанил или его производные. Предпочтительно из этой группы использование морфина [Attri JP et , 2012]. Считается, что пациенты, принимающие СИОЗС, должны предупредить врача перед возможным оперативным вмешательством, так как эти антидепрессанты могут увеличить риск кровотечения [Huyse FJ et , 2007]. Есть данные, что длительное применение антидепрессантов из группы СИОЗС (например, флуоксетина) может продлить восстановление сознания после анестезии даже спустя 2–4 дня с момента приема последней дозы препарата [Ding Z, White PF, 2002]. Есть единичные сообщения о послеоперационном бреде в течение двух дней, психомоторном возбуждении на фоне не отмененного пароксетина [Stanford BJ, Stanford SC, 1999]. Считается, что циталопрам и эсциталопрам, и, возможно, другие СИОЗС, могут приводить к послеоперационным сердечным аритмиям. Описан, в частности, случай атриовентрикулярной тахикардии на фоне анестезии у 62-летней женщины с сахарным диабетом 2-го типа, но без предшествующей кардиальной патологии, принимавшей пароксетин 20 мг/сут по поводу тревожного расстройства. В этом случае расстройство сердечного ритма возникло в конце анестезии и спонтанно сменилось синусовым ритмом спустя 10 часов после операции [Kopp R et , 2001].
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)
Данная группа АД используется для лечения тяжелых или резистентных депрессий, а также атипичных депрессий [Быков ЮВ с соавт, 2013]. Кроме того, ИМАО также иногда назначают при депрессиях, сочетающихся с паническими атаками и выраженной тревожностью, при социальной фобии [Э. Морган, 2000]. ИМАО подразделяются на селективные и неселективные. Селективные ИМАО ингибируют главным образом какой-либо один из типов моноаминоксидазы (МАО-А или МАО-Б), неселективные – оба типа. Необратимые ИМАО, (транилципромин, селегилин, ниаламид, изокарбоксазид, фенелзин) и обратимые ИМАО (моклобемид, пирлиндол) ингибируют разрушение моноаминов - дофамина, норадреналина, серотонина и других, в том числе так называемых “следовых аминов”, таких, как фенилэтиламин (“эндогенный амфетамин”), октопамин, тирамин, за счет своей способности угнетать активность МАО. С их способностью повышать содержание в ЦНС не только норадреналина и серотонина, но и дофамина и “следовых аминов” связывают как их высокую АД активность и их эффективность при тяжелых, резистентных или атипично протекающих депрессиях, так и их сильные стимулирующие свойства. Однако способность необратимых ИМАО угнетать метаболизм тирамина, поступающего с пищей, приводит к необходимости соблюдения строгой “тираминовой диеты”. В противном случае даже небольшое количество поступившего с пищей тирамина может стать причиной тяжелого гипертензивного криза, острой почечной недостаточности, некроза кишечника на фоне спазма висцеральных сосудов, или сердечно-сосудистой катастрофы, такой, как инсульт, инфаркт. Именно этим ограничивается их клиническое применение.
Краткая фармакокинетика и фармакодинамика. Несмотря на то, что сами по себе препараты группы ИМАО покидают организм достаточно быстро, при применении необратимых ИМАО клинически значимая блокада МАО сохраняется от 1 до 4 недель после отмены “гидразинового” препарата (такого, как ниаламид или фенелзин), и от 2 до 14 дней после отмены транилципромина, пока не будет синтезировано достаточное количество нового фермента [Huyse FJ et , 2007]. Моклобемид имеет T1/2 от 1 до 3 часов, пирлиндол - 4-6 часов, а поскольку вызываемая ими блокада МАО полностью обратима и селективна по отношению к подтипу МАО-А, то их применение более безопасно [Быков ЮВ с соавт, 2013]. Все ИМАО выводятся из организма путем печеночного метаболизма [Huyse FJ et , 2006; Morgan GE, 2008; Hines RL, Marschall KE, 2010]. Важно знать, что гидразиновые ИМАО, помимо своей способности блокировать МАО, блокируют также и многие другие ферменты системы смешанных оксидаз P450 печени, что может приводить к нежелательному повышению концентраций ряда лекарств (например, бензодиазепинов, барбитуратов, хинидина, прокаинамида) в крови и к опасным межлекарственным взаимодействиям [Быков ЮВ с соавт, 2013]. Не-гидразиновые ИМАО, как обратимые (моклобемид, пирлиндол), так и необратимые (транилципромин, селегилин) имеют меньший потенциал межлекарственных взаимодействий [Быков ЮВ с соавт, 2013].
Основные побочные эффекты. Наиболее важным побочным эффектом является резкая гипертензия, психомоторное возбуждение и вазоконстрикция при употреблении в пищу продуктов питания, содержащих различные моноамины, прежде всего тирамин [Быков ЮВ с соавт, 2013]. Это приводит к возникновению так называемого «сырного» или тираминового синдрома, проявляющегося развитием гипертонического криза при употреблении определенных пищевых продуктов (сыр, сливки, кофе, пиво и др.). В пределе тираминовый синдром способен привести к острой сердечно-сосудистой катастрофе (инфаркт, инсульт), острой сердечной или почечной недостаточности, отеку легких или некрозу кишечника. Однако анестезиолог может столкнуться и с другими побочными эффектами ИМАО, например, с их склонностью вызывать ортостатическую гипотензию или, напротив, артериальную гипертензию (даже при строгом соблюдении тираминовой диеты), бессонницу, возбуждение, тревогу и др.
Нюансы отмены перед анестезиологическим пособием. С одной стороны, считается, что обратимые и селективные ИМАО (пиразидол, моклобемид) – весьма безопасны с точки зрения анестезии [Быков ЮВ с соавт, 2013]. С другой стороны, известно, что резкая отмена приема необратимых ИМАО может привести к тяжелому синдрому отмены ИМАО с проявлениями депрессии, суицидальной активностью, галлюцинациями и бредовыми расстройствами [Huyse FJ et , 2007; Dilsaver SC, 1988; 1994]. Поэтому вопрос отмены ИМАО перед плановым оперативным вмешательством на сегодняшний день остается причиной дискуссий. Правило, согласно которому прием ИМАО рекомендуется прекращать за 2 недели до операции, звучит довольно противоречиво [Э. Морган, 2000]. По данным одних авторов, необратимые ИМАО следует отменять, начиная от 2-х недель до предстоящего анестезиологического пособия [Б. Дж. Поллард, 2006]. Считается, что двухнедельного перерыва в приеме достаточно для синтеза необходимого количества МАО. Другими же исследованиями установлено, что анестезия безопасна и без периода двухнедельного ожидания [Быков ЮВ, 2013].
Нюансы при проведении анестезиологического пособия. Несмотря на то, что опасных взаимодействий препаратов для общей анестезии с обратимыми и необратимыми ИМАО не сообщалось [Huyse FJ et , 2007], есть убедительные данные, что при лечении ИМАО рекомендуется воздержаться от опиоидов во избежание развития редких, но опасных побочных эффектов [Э. Морган, 2000]. Дело в том, что взаимодействие ИМАО с некоторыми опиоидными анальгетиками (меперидин, трамадол, декстрометорфан) может привести к возбуждению, гипертензии, судорогам и гипертермии [Huyse FJ et , 2007]. Есть два различных типа реакции, которые могут возникнуть между ИМАО и опиоидами [Huyse FJ et , 2007]. Тип I (возбуждающий) реакции происходят у пациентов, получавших меперидин, трамадол или декстрометорфан. Эти опиоиды обладают способностью ингибировать обратный захват серотонина, и могут привести к развитию серотонинового синдрома при сочетании с ИМАО. Другие опиоиды, такие как морфин, фентанил и его производные (алфентанил, ремифентанил, суфентанил) являются безопасными на фоне приема ИМАО. Тип II (депрессивный) - реакция, которая встречается редко, и, как полагают, она связана со способностью гидразиновых ИМАО ингибировать ферменты печени, что и приводит к повышению содержания в крови опиоидов и других препаратов. Поэтому есть рекомендация, что у больных, принимающих необратимые ИМАО, при проведении общей анестезии, из-за возможного кумулятивного эффекта следует в 3-5 раз сократить дозы опиоидных анальгетиков и барбитуратов [Бунятян АА, 1997; Folk JW et , 2000]. Также есть данные, что необратимые ИМАО обладают собственной анальгетической активностью, и это может потенцировать действие анальгетиков и снижать потребность в них [Быков ЮВ с соавт, 2013].
Кроме этого, известно, что длительное применение ИМАО чревато возникновением чрезмерно мощного ответа на вазопрессоры непрямого действия во время анестезиологического пособия [Э. Морган, 2000]. Поэтому препараты с адреномиметическим эффектом (панкуроний, кетамин, фторотан, растворы местных анестетиков, содержащих адреналин) при приеме ИМАО – противопоказаны [Б. Дж. Поллард, 2006; Э. Морган, 2000], так как их взаимодействие с анестетиками может привести к гипертоническому кризу во время анестезии [Brent J, 2005; Б. Дж. Поллард, 2006; Morgan GE, 2008; Hines R. L, Marschall KE, 2010]. Есть данные, что тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность является противопоказанием к назначению ИМАО, в связи с интра- и послеоперационными осложнениями [Krings-Ernst I, 2013]. Также известно, что может понадобиться увеличение дозы сукцинилхолина, в связи с тем, что ИМАО воздействуют на активность псевдохолинэстеразы [Kaye AD, 2006; Wong KC, 1986].
Необходимо помнить: чем выше вероятность нестабильной гемодинамики и ее медикаментозной коррекции по ходу анестезии, тем выше шанс взаимодействий между ИМАО и симпатомиметиками, а значит, тем выше вероятность сердечно-сосудистых осложнений во время оперативного вмешательства [Janowsky EC, 1981].
Атипичные антидепрессанты (АА)
К числу других АА относятся бупропион, венлафаксин, тразодон, нефазодон, флувоксамин и мапротилин и др. Взаимодействие АА с анестетиками изучено мало [Э. Морган, 2000]. Считается, что взаимодействие АА с анестетиками аналогично взаимодействию анестетиков с ИМАО [Chand PK, 2004 (a)]. Наиболее характерные побочные эффекты включают гипертензию и гиперпирексию [Kaye AD, 2006]. Также есть данные, что мапротилин и бупропион часто вызывают судороги, что сужает сферу их применения [Huyse FJ et , 2007]. Есть данные, что риск при назначении миансерина заключается в высокой частоте нейтропении, особенно у пожилых пациентов [van der Klauw MM et , 1998]. Описывается единственный случай, когда пациент во время анестезии выдал тяжелую гипотензию, на фоне параллельного приема амантадина и миансерина [Takeguchi Y et , 2003]. В литературных источниках нет никаких упоминаний о побочных эффектах при взаимодействии венлафаксина с анестетиками при оперативных вмешательствах [Huyse FJ et , 2007], однако из-за его серотонинергического механизма действия, в комбинации с другими серотониновыми препаратами, этот антидепрессант может способствовать развитие «серотонинового синдрома» [Smith MS et , 1996]. Венлафаксин чаще других СИОЗСН вызывает артериальную гипертензию [Быков ЮВ с соавт, 2013].
Нормотимики
К НТ, или стабилизаторам настроения (mood stabilizers), относят препараты, основным фармакологическим свойством которых является способность стабилизировать настроение больных с аффективными и шизоаффективными расстройствами, уменьшать размах аффективных колебаний, предотвращать либо укорачивать и смягчать аффективные фазы обоего знака при фазно протекающих аффективных расстройствах.
Наибольшее практическое значение и наиболее широкое применение в качестве НТ имеют две подгруппы препаратов - препараты лития и противосудорожные препараты (ПСП). В качестве НТ иногда применяют также тиреоидные гормоны, блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, нимодипин), некоторые местные анестетики со способностью преодолевать ГЭБ (мексилетин) и др. Ввиду относительной редкости их использования в этом качестве, мы решили оставить их за пределами рассмотрения данной статьи. ААП, также нередко применяемые в качестве именно НТ, рассматриваются нами во второй части статьи, в разделе, посвященном АП.
Противосудорожные препараты
Общим свойством всех ПСП, как следует из названия группы, является их способность предотвращать судорожные припадки и/или их эквиваленты (абсансы, психомоторные припадки и др.) при тех или иных формах эпилепсии. Некоторым из ПСП также свойственна способность купировать или обрывать уже развившийся припадок при внутривенном введении.
Общим для всех ПСП конечным механизмом действия является снижение возбудимости нейронов и торможение распространения нервных импульсов по аксонам и дендритам, уменьшение выделения возбуждающих аминокислот. Однако достигается это совершенно различными механизмами. Более гетерогенной по первичным механизмам действия группы препаратов, чем ПСП, в психиатрии попросту нет. Так, механизм действия вальпроатов основан преимущественно на угнетении катаболизма ГАМК и ее обратного захвата, механизм действия барбитуратов - на прямом воздействии на барбитуровый сайт ГАМК-А рецептора, механизм действия карбамазепина - на влиянии на потенциал-зависимые натриевые каналы и на аденозиновые рецепторы, и т.д. [Davies JA, 1995].
Некоторые - но не все - ПСП обладают также НТ активностью, которую связывают со способностью этих препаратов тормозить киндлинг в лимбической системе при аффективных расстройствах, по аналогии с торможением киндлинга в эпилептогенном очаге при эпилепсии. Те из ПСП, которые обладают доказанной НТ активностью и имеют значимые взаимодействия с препаратами, применяемыми в анестезиологии, и являются предметами рассмотрения в данной статье.
Карбамазепин
Краткая фармакокинетика и фармакодинамика. Карбамазепин доступен только в таблетированной форме, причем существуют как обычные (Cmax достигается через 1,5-2 часа, T1/2 около 6-8 ч, при длительном приеме может укорачиваться до 3-4 ч за счет самоиндукции метаболизма карбамазепина), так и пролонгированные формы (Cmax достигается через 4-6 ч, T1/2 около 12 ч). Механизм действия карбамазепина окончательно не установлен, однако предполагается, что в основе его действия, как НТ, так и противосудорожного, лежит его способность воздействовать на потенциалзависимые натриевые каналы нервных клеток, снижая их возбудимость и частоту возникновения электрических импульсов в проводящих структурах, и уменьшая выделение таких возбуждающих медиаторов, как глутамат и катехоламины [Stahl SM, 2013]. Имеет значение также взаимодействие карбамазепина с аденозиновыми рецепторами мозга, его способность усиливать ГАМКергическую нейротрансмиссию и др. Кроме того, карбамазепин, являясь препаратом трициклического строения, обладает также умеренным влиянием на обратный захват моноаминов и ТЦА-подобной антидепрессивной активностью, а также слабыми м-холинолитическими свойствами (что может обусловливать такие его побочные эффекты, как диплопия, парез аккомодации, запоры) [Stahl SM, 2013].
Основные побочные эффекты. К ранним побочным эффектам, часто наблюдающимся в начале терапии карбамазепином, и обычно проходящими по мере адаптации к препарату, относятся сонливость, седация, нарушения координации движений, атаксия, диплопия, парез аккомодации глаз, тошнота, иногда рвота, изредка поносы. При длительной терапии карбамазепином нередко сохраняются запоры, снижение скорости реакции, нарушения памяти и когнитивных функций (особенно при высоких дозах). У больных с эпилепсией на фоне приема карбамазепина и эффективного подавления припадков может наблюдаться своеобразный феномен “вытеснения эпилепсии в психическую сферу” с развитием разнообразных психических нарушений, вплоть до эпилептических психозов. Карбамазепин также может вызывать гипонатриемию и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, что может быть особенно опасным после оперативных вмешательств, при которых риск развития этого синдрома также повышается, или при сочетании карбамазепина с СИОЗС, также склонными вызывать этот синдром [Lane RM, 1997].
Синдром отмены. Может проявляться тиками, мышечными подергиваниями, судорожными припадками (особенно у пациентов с эпилепсией), тревожностью, бессонницей, рецидивом депрессивного или маниакального состояния или болевого синдрома, по поводу которых был назначен карбамазепин [Malow BA et , 1993; Scull DA, Trimble MR, 1995; Chen MJ et , 2014].
Нюансы отмены перед анестезиологическим пособием.
У пациентов, особенно с эпилепсией, очень важно предпринимать усилия, чтобы избежать пропусков в приеме ПСП, как в предоперационном, так и послеоперационном периоде. Существует рекомендация о необходимости принимать ПСП (в том числе и карбамазепин) утром в день операции и возобновить прием своей обычной дозы как можно раньше после окончания оперативного вмешательства в условиях общей анестезии [Perks A et , 2012]. Нюансы при проведении анестезиологического пособия. Важное значение в анестезиологической практике имеет тот факт, что карбамазепин является мощным индуктором ферментов цитохрома P450 печени, и в качестве такового способен сильно понижать концентрации многих лекарств в крови (в том числе, например, алпразолама, ряда барбитуратов и др.). Наиболее часто у карбамазепина происходят взаимодействия с галоперидолом и другими антипсихотическими препаратами, вальпроевой кислотой, теофиллином, клоназепамом, фенобарбиталом [Maranhão MV et , 2011]. Благодаря своей способности сильно индуцировать печеночные ферменты, карбамазепин снижает концентрацию в плазме тиопентала, пропофола, мидазолама, опиоидов и нервно-мышечных недеполяризующих миорелаксантов. Кроме того, карбамазепин сам по себе гепатотоксичен и способен усиливать гепатотоксическое действие ряда других препаратов, таких, как парацетамол, вальпроаты, фенитоин, алкоголь. В анестезиологии существует риск повышения гепатотоксичности при анестезии фторотаном, энфлураном, и, возможно, севофлураном [Maranhão MV et , 2011]. С другой стороны, карбамазепин повышает образование активных метаболитов таких “про-лекарств”, как кодеин (метаболизируется в морфин) или трамадол (метаболизируется в более активный N-дезметилтрамадол), что может привести к усилению их анальгетического действия и к угнетению дыхания [Klotz U, 2003]. Индукция печеночных ферментов карбамазепином сохраняется еще около 2-х недель после его отмены [Stahl SM, 2013].
Вальпроаты

Краткая фармакокинетика и фармакодинамика. Препараты вальпроевой кислоты существуют в разных формах - инъекционной, пероральной и для ректального введения (тюбики с ректальным гелем, содержащим заданную дозу вальпроевой кислоты). Перорально применяется в виде сиропа, раствора для приема внутрь, гранул (депакин хроносфера), таблеток (депакин энтерик и хроно) и капсул (конвулекс). Существуют формы в виде вальпроевой кислоты, вальпроата натрия или кальция, вальпромида (амида вальпроевой кислоты) и в виде 1:1 комплексного соединения вальпроевой кислоты и вальпроата натрия (так называемого “дивальпроекса”). В зависимости от дозы, пути введения и формы выпуска время достижения Cmax варьирует от 30 мин (при введении в вену или ректально) до 2,5-4 ч (при использовании пролонгированных форм внутрь), T1/2 варьирует от 3-4 до 12 ч.
Основные побочные эффекты. К ранним побочным эффектам вальпроатов, обычно наблюдаемым в начале терапии, относятся сонливость, седация, апатия, желудочно-кишечные побочные эффекты (тошнота, рвота, чувство жжения в эпигастрии, металлический привкус во рту, поносы, реже запоры). При длительной терапии часто отмечаются прибавка веса или ожирение, неблагоприятные изменения липидного профиля и толерантности к глюкозе, усиленное выпадение волос, ухудшение состояния кожи и ногтей вследствие нередко развивающегося дефицита фолатов, L-карнитина, цинка и селена. К серьезным, хотя и редким, побочным эффектам вальпроатов относятся гипераммониемия (порой способная вызвать психические нарушения вплоть до галлюцинаций и психозов), нарушения функции печени и поджелудочной железы, иногда лекарственный гепатит или панкреатит, лейкопения, тромбоцитопения. Важно знать, что вальпроаты являются мощными антиагрегантами (не в меньшей степени, чем аспирин или клопидогрель) и оказывают тромбоцитопатическое действие, поэтому нормальное число тромбоцитов на фоне терапии вальпроатами вовсе не исключает опасной кровоточивости во время оперативного вмешательства [Chen HF et , 2013]. Вальпроаты также могут потенцировать седативное действие наркотиков, анестетиков и др., и замедлять пробуждение после анестезии [Maeda S et , 2015].
Синдром отмены. Может проявляться мышечными подергиваниями, тиками, эпилептическими судорогами (особенно у больных с эпилепсией), тревожностью, раздражительностью, бессонницей, рецидивом депрессии, маниакального состояния или возвращением приступов мигрени, по поводу которых были изначально назначены вальпроаты [Stahl SM, 2013].
Нюансы отмены перед анестезиологическим пособием.
В случае приема пациентом вальпроатов наибольшую роль в оценке целесообразности их отмены играет риск возникновения интра- или послеоперационного кровотечения, за счет влияния вальпроатов на тромбоцитопоэз и функцию тромбоцитов, и только на втором месте стоят риски обострения основного психического заболевания. В связи с этим для анестезиолога важно оценить возможную степень коагулопатии на фоне приема вальпроатов, и в зависимости от полученных результатов принять решение об отмене этой группы препаратов и отсрочке оперативного вмешательства из-за риска возможного кровотечения [Abdallah C et , 2014].
Нюансы при проведении анестезиологического пособия. Вальпроаты являются мощными ингибиторами ферментов системы смешанных оксидаз P450 печени, и в качестве таковых способны значительно повышать концентрации многих лекарств (например, алпразолама, ряда барбитуратов, метаболизирующихся печенью) в крови и усиливать их действие. Кроме того, вальпроаты являются мощными ингибиторами глюкуронизации ряда лекарств, метаболизируемых этим путем в почках. Например, ингибируя глюкуронизацию ламотриджина, вальпроаты способны повышать его концентрацию в крови в среднем в 2 раза, что вызывает необходимость в 2 раза снижать его дозу при одновременном приеме с вальпроатами [Martin AC et , 2011]. Вальпроаты также сильно связываются с белками плазмы и способны вытеснять из связи с белками такие лекарства, как аспирин, варфарин, дигоксин, что может привести к проявлению их токсичности. В свою очередь, аспирин может вытеснять вальпроаты из связи с белками и повышать уровень их свободной фракции, что может привести к проявлениям их нейротоксичности в диапазоне от усиления седации и оглушенности, до коматозного состояния [Sandson NB et , 2006].
Вальпроаты способны потенцировать гепатотоксичность карбамазепина, алкоголя, парацетамола [Stahl SM, 2013]. Неизвестно, распространяется ли это также и на другие потенциально гепатотоксичные препараты, однако учитывать такую возможность анестезиологу, несомненно, стоит.
Препараты лития
Общая характеристика
Препараты лития обладают выраженным антиманиакальным, профилактическим нормотимическим, умеренным антидепрессивным действием и способностью потенцировать антидепрессивное действие различных классов АД. В терапевтических дозах препараты лития обычно не оказывают выраженного седативного действия и не обладают значимой поведенческой токсичностью, однако при повышенных концентрациях в крови литий может вызывать выраженную седацию, сонливость, замедление скорости психомоторных реакций, ухудшение памяти, атаксию [Stahl SM, 2013].
Краткая фармакокинетика и фармакодинамика. Препараты лития в настоящее время доступны только в таблетированной форме (ранее выпускались инъекционные формы лития оксибутират и литонит - лития никотинат) [Huyse FJ et , 2007]. Всасывание из ЖКТ у лития хорошее. Выводится он почками, с периодом полувыведения 20-27 часов, вплоть до 36 часов при хроническом применении [Huyse FJ et , 2006]. Механизм действия препаратов лития до конца неясен [Э. Морган, 2000].
Основные побочные эффекты. Известно, что препараты лития достаточно токсичны и имеют узкий терапевтический диапазон [Montalescot G, 1984; Rosenqvist M, 1993; Finley PR et , 1995]. Токсические эффекты лития проявляются в нарушениях в работе ЖКТ, изменениях на ЭКГ (депрессия зубца «Т») [Larson C, 1972], желудочковых аритмиях [Tangedahl TN, 1972] и миокардитах [Swedberg K, 1974], нарушениях функции ЦНС [Hoekstra R et , 2014]. Есть данные, что дисфункция синусового узла на фоне приема препаратов лития может привести к атропин-резистентным брадикардиям во время анестезии [Takashi А, Koh S, 2001]. Это может проявиться не только при токсическом, но и при нормальном уровне лития в крови [Montalescot G, 1984; Rosenqvist M, 1993]. Сердечная аритмия, связанная с кардиотоксическим действием лития, может отсутствовать у больного в сознании, и впервые проявиться только во время анестезии, причем может сразу принять опасный характер [A. Takashi, S. Koh, 2001]. При передозировке лития средней степени тяжести появляются спутанность, угнетение сознания, мышечная слабость, тремор и нарушения речи. При тяжелой степени передозировки лития возможны АВ-блокада, гипотензия, острая сердечно-сосудистая недостаточность, судороги и смерть [Montalescot G, 1984; Rosenqvist M, 1993; Finley PR et , 1995]. Важно помнить, что при низкой концентрации натрия в плазме, или при обезвоживании пациента, концентрация лития в крови повышается, что приводит к повышенному риску анестезии [Huyse FJ et , 2007]. Токсичность препаратов лития также повышается при наличии гипокалиемии или гипомагнеземии [Быков ЮВ с соавт, 2013].
Синдром отмены лития
Считается, что препараты лития не обладают “классическим” синдромом отмены. Однако при резкой отмене препаратов лития возможен быстрый рецидив симптоматики психического заболевания, по поводу которого литий был назначен, причем манифестировать рецидив может в виде аффективной фазы любого знака (как маниакального, так и депрессивного). Рецидив может случиться и обычно случается в сроки до нескольких недель или месяцев после отмены лития, но у некоторых больных - буквально через несколько дней после последней дозы лития [Stahl SM, 2013]. Особенно грустно при этом то, что при возобновлении приема лития после длительного (много недель или месяцев) перерыва, его профилактическая противорецидивная активность существенно снижается, по сравнению с эффективностью при первом применении [Stahl SM, 2013]. Поэтому риск проведения анестезии на фоне приема препаратов лития должен сопоставляться с риском не только собственно рецидива заболевания при его отмене (с чем, в принципе, можно справиться при помощи других препаратов), но и с риском возможной полной или частичной потери эффективности лития при его возобновлении, в случае если перерыв в приеме окажется достаточно длительным.
Нюансы отмены перед анестезиологическим пособием. По многочисленным данным, при кратковременном предоперационном прекращении приема лития, немедленный рецидив психического заболевания, как правило, не наступает. Показано, что рецидив психического заболевания при резком прекращении поступления лития в организм обычно случается лишь через несколько недель или месяцев после отмены препарата [Christodoulou GN, Lykouras EP, 1982; Schou M, 1993]. Литий рекомендуют отменить как минимум за сутки до предполагаемого анестезиологического пособия в связи с возможным его неблагоприятным взаимодействием с анестетиками и миорелаксантами и возможным проявлением токсичности лития на фоне анестезии [Leone CW, 1984]. Показано, что взаимодействие лития с анестетиками угрожает проявлениями гемодинамической нестабильности и нарушением почечной экскреции как самого лития, так и других препаратов в интра- и послеоперационном периоде [Huyse FJ et , 2007]. Согласно другим рекомендациям, литий должен быть отменен минимум за 72 ч до операции (с учетом периода его полувыведения 24-36ч) [Attri JP et , 2012]. Большинство авторов сходятся во мнении, что даже в том случае, если принято решение не отменять литий перед операцией, то, по крайней мере, необходимо в предоперационном периоде определить концентрацию лития в плазме, с тем, чтобы убедиться, что она не находится в токсическом диапазоне, и при необходимости снизить дозу [Montalescot G, 1984; Rosenqvist M, 1993; Finley PR et , 1995]. С учетом того, что риск возобновления мании при резкой отмене или снижении дозы лития даже на несколько дней перед операцией все-таки существует, звучат рекомендации добавить в премедикацию перед проведением анестезиологического пособия, представитель ТАП – галоперидол в/м [Setlle E, Ayd FJ, 1993].
Есть рекомендации, что в послеоперационном периоде, когда пациент имеет нормальные значения калия, натрия и креатинина, и стабильную гемодинамику, возможно возобновление приема прежних доз препаратов лития, под контролем уровня лития в крови [Huyse FJ et , 2006; Morgan GE, 2008; Hines RL, Marschall KE, 2010]. Единственная причина не отменять литий перед хирургическим вмешательством - это операции, проводимые под местной анестезией [Attri JP et , 2012].
Нюансы при проведении анестезиологического пособия. Доказано, что параллельный прием таких препаратов, как НПВС, ИАПФ, тиазидные диуретики, может задерживать выведение лития из организма, тем самым повышая его концентрацию в крови и увеличивая риск проявления его токсических эффектов [Finley PR et , 1995; Attri JP et , 2012]. С другой стороны, хронический прием лития также может оказывать токсическое влияние на почки, приводя к развитию литиевой нефропатии, а в тяжелых случаях и к хронической почечной недостаточности (ХПН) [Chand PK, 2004 (b)]. Известно, что литий пролонгирует действие миорелаксантов, причем как деполяризующих (сукцинилхолин) так и недеполяризующих (например, панкуроний) [Dawson J, Karalliedde L, 1998]. Приводятся данные, что при приеме препаратов лития потребность в анестезиологических препаратах снижается [Б. Дж. Поллард, 2006]. В частности, показано, что литий потенцирует действие барбитуратов [Leone CW, 1984]. Хотя по некоторым данным, клиническая значимость этих эффектов невелика [Э. Морган, 2000], тем не менее, при назначении миорелаксантов необходимо проводить тщательный мониторинг нервно-мышечной проводимости [Attri JP, 2012].
Есть данные, что при терапии литием увеличивается выделение с мочой натрия, калия и магния. А так как гипонатриемия, гипокалиемия и гипомагнеземия могут увеличивать токсичность лития, то необходимо часто контролировать электролиты плазмы, своевременно диагностировать гипонатриемию, гипокалиемию и гипомагнеземию, и своевременно восполнять потери натрия, калия и магния с помощью полиионных растворов, вводимых в/в в послеоперационном периоде [Montalescot G, 1984; Rosenqvist M, 1993; Finley PR et , 1995]. В данной клинической ситуации также следует избегать ограничения жидкости и избыточного диуреза [Э. Морган, 2000].
Заключение
Как видно из приведенных нами литературных данных, проведение общей анестезии на фоне приема таких психотропных препаратов, как антидепрессанты, препараты лития, противосудорожные препараты, может представлять повышенный риск осложнений и побочных эффектов, связанных как с самими препаратами, так и с их неблагоприятным взаимодействием с компонентами анестезиологического пособия (анестетиками, миорелаксантами, компонентами премедикации и др.). В то же время резкая отмена психотропных препаратов также не лишена риска, связанного как с возможностью рецидива психического заболевания, так и с риском развития синдрома отмены, и с возможной потерей эффективности препарата при его последующем возобновлении (что особенно касается лития).
Для каждой подгруппы психотропных препаратов, рассмотренных в данной статье, нами приведены литературные рекомендации, касающиеся нюансов отмены препаратов и нюансов проведения анестезиологического пособия на их фоне, а также подробно описаны характер и виды неблагоприятных взаимодействий, встречавшихся на практике.
Знание особенностей проведения анестезиологического пособия на фоне приема этих препаратов сегодня необходимо каждому анестезиологу, в связи с повышением частоты встречаемости психических расстройств в популяции и повышением использования антидепрессантов как в психиатрии, так и в общесоматической медицине и неврологии.
Во второй части статьи нами будут подробно рассмотрены особенности проведения анестезиологического пособия на фоне приема таких психотропных препаратов, как антипсихотики, анксиолитики, гипнотики, психостимуляторы, антидементные и другие препараты.


Автор:  Быков Ю. В., Беккер Р. А.   



Портал Consilium Medicum:
https://con-med.ru/partner_article/all/1-problematika-provedeniya-obshchey-anestezii-na-fone-priema-psikhofarmakoterapii/